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La fertilità come finestra sulla salute della donna

È stato affermato che la riproduzione influisce sulla salute e che la salute influisce sulla riproduzione. Ricordiamo che la definizione di malattia è “ogni deviazione o interruzione della normale struttura o funzione di qualsiasi parte del corpo, organo o sistema, che si manifesta con una serie di segni e sintomi, la cui origine può essere nota o inspiegata”.

La maggior parte delle ricerche riguarda focus specifici di patologia ed è incentrata sul superamento degli ostacoli per l’ottenimento della gravidanza. Esiste poi molta letteratura scientifica che riguarda la salute dei neonati concepiti con le tecniche di fecondazione assistita. Ma quanto sappiamo delle implicazioni a lungo termine dell’infertilità sulla salute generale? Come la “malattia infertilità” influisce sulla salute a lungo termine?

Il numero di ottobre 2018 di Fertility and Sterility ha dedicato ampio spazio all’argomento, sottolineando e approfondendo il concetto di come lo stato di infertilità involontaria possa essere un importante biomarcatore per identificare un segmento della popolazione a rischio di future malattie, permettendo così di pianificare azioni di sorveglianza e prevenzione.

La fertilità è stata associata per molto tempo a vitalità, longevità e stato di benessere generale. L’interazione tra fertilità-parità-salute a lungo termine è molto complessa e sfaccettata. Con l’avvento delle tecniche di fecondazione assistita si sono spostati i modelli di pianificazione familiare e, con essi, un eventuale effetto a catena sulla salute a lungo termine di uomini e donne è ancora da stabilire. Come da verificare sarà lo stato di salute riproduttiva della generazione di adulti nati da PMA. Ad oggi non esistono studi che esaminano la relazione tra infertilità e mortalità precoce, e va tenuto presente che questa relazione coinvolge considerazioni non solo sull’impatto della nulliparità su eventi di salute avversi futuri, ma anche la potenziale relazione tra le cause sottostanti l’infertilità, il rischio dei trattamenti per l’infertilità e interventi messi in atto per la riduzione dei rischi in gravidanza. Molti studi epidemiologici e metanalisi su grandi numeri mostrano un rischio relativo di 1,19 di mortalità tra le nullipare paragonate alle donne con 1 o più nati vivi. L’elemento maggiore di rischio di mortalità è rappresentato dagli incidenti cardiovascolari, per i quali il rapporto di rischio è 2,43. Poiché gli incidenti cardiovascolari sono intimamente legati ai livelli circolanti di ormoni riproduttivi, è plausibile pensare che la stessa alterazione di questi ormoni da parte di processi patologici possa spiegare l’infertilità e l’intero rischio osservato di mortalità.

Al di là della salute cardiovascolare, profili anomali di estrogeni e progesterone sono implicati in neoplasie ormono-dipendenti: mammella, ovaio, endometrio.

È comunque plausibile che il rischio relativo attribuibile a nulliparità e infertilità siano differenti, perché una donna può aver scelto di non avere gravidanze, o non essere riuscita ad avere una gravidanza per l’impossibilità di accedere ai trattamenti o per l’insuccesso dei trattamenti stessi. La nulliparità quindi descrive una sezione della popolazione molto diversa relativamente al contributo della singola condizione di rischio di salute futura.

Molti studi hanno evidenziato un’associazione tra età materna avanzata e un’eccezionale longevità, ma occorre sottolineare che questi studi non si riferiscono alla popolazione femminile che ha una gravidanza in età avanzata in conseguenza della fecondazione assistita. Il dato quindi dovrà essere analizzato molto più accuratamente in futuro su larghi strati di popolazione.

L’infertilità è potenzialmente associata a una mortalità prematura. Esistono infatti alcuni processi patologici associati a infertilità i cui effetti sistemici possono comportare morbilità croniche ed eventi avversi futuri.

PCOS

La sindrome dell’ovaio policistico è il disordine endocrino più frequente tra le donne in età riproduttiva ed è associata ad anovulazione cronica, eccesso di androgeni e dismetabolismi. Le donne con PCOS, se paragonate a donne di pari età e BMI, sembrano avere un rischio più alto di insulino-resistenza, iperinsulinemia, intolleranza glicemica, dislipidemia, aumento della condizione pro-trombotica, spesso esitanti in diabete tipo 2, steatosi epatica, aterosclerosi, malattie cardiovascolari, apnee ostruttive e iperplasia endometriale.

Endometriosi

Caratterizzata dalla presenza di tessuto endometriale al di fuori del confine uterino, riguarda il 10% circa della popolazione femminile ed è la causa principale di dolore pelvico cronico e infertilità. Lo stato infiammatorio sottostante e le alterazioni molecolari di molti organi e sistemi sono stati invocati sul ruolo dell’endometriosi in altre malattie croniche. È altresì stata associata a rischio cardiovascolare per disfunzione endoteliale e aterosclerosi. Infine, è associata a un rischio aumentato di alcuni tumori ovarici, come il carcinoma endometrioide e il carcinoma a cellule chiare.

Fibromi (miomi) uterini

Sono una patologia benigna con incidenza stimata tra il 20% e il 40% delle donne in età riproduttiva. Più del 70% delle donne portatrici di fibromi sintomatici presenta cicli mestruali emorragici, con rischio di anemia cronica 2-3 volte maggiore rispetto alle donne senza miomi. L’anemia cronica è stata associata a un aumento del rischio di mortalità per sindrome coronarica acuta e ictus.

Menopausa precoce

È notoriamente associata a osteoporosi, aumento delle malattie cardiovascolari e rischio di mortalità prematura. Il rischio di fratture è tempo-dipendente e gli studi mostrano un aumento del 50% di fratture patologiche. Quando l’insufficienza ovarica si manifesta prima dei 45 anni gli studi mostrano un maggiore rischio di incidenti cardiovascolari, angina, insufficienza cardiaca e mortalità prematura. In verità questi studi includono donne con menopausa chirurgica che possono avere diversi meccanismi patogenetici rispetto alle donne con insufficienza ovarica prematura. Mentre la terapia ormonale sostitutiva è in grado di correggere l’osteopenia, il dato sulla mortalità prematura non è ancora ben definito, soprattutto in eventuale associazione con gli incidenti cardiovascolari.

È importante considerare l’effetto nel tempo dei fattori patogenetici che possono determinare malattie future, e gli esami di screening dovrebbero essere idealmente poco costosi, facili da effettuare, realizzabili e in grado di diagnosticare la patologia nella fase pre-clinica.

Una ampia revisione della letteratura, che analizza i geni e i meccanismi molecolari condivisi in alcune patologie, ha dimostrato che cause note di infertilità non solo condividono particolari geni e/o meccanismi molecolari con altri processi patologici associati a morbilità a lungo termine ma hanno relazioni cliniche distinte che si manifestano dopo l’infertilità. Queste associazioni riguardano ma non sono limitate a: osteoporosi, disturbi dell’umore, demenza, insufficienza ovarica prematura, tumore mammario e ovarico specificatamente nelle donne BRCA1/2 mutate, tumori ovarici (cellule chiare, endometrio), melanoma, linfoma non-Hodgkin e, infine, l’associazione tra infertilità inspiegata e tumore ovarico ed endometriale. Questi quadri sono la risultante di un nuovo approccio che va a ricercare meccanismi patogenetici comuni che legano insieme le patologie in una singola meta-disease, al contrario dell’approccio tradizionale che divide i fenotipi attribuibili a variazioni di sequenze nel genoma e specifiche influenze ambientali. Le ipotesi biologiche conseguenti questi approcci, per quanto stimolanti e plausibili, necessitano ovviamente di una validazione da parte di ampi studi. A questo dobbiamo aggiungere che il significativo cambiamento del trend della popolazione nella pianificazione familiare e l’utilizzo crescente di tecniche di PMA possono potenzialmente avere un profondo impatto sulla salute della popolazione negli anni a venire. Nel 2017, il Center for Disease Control americano registrava il 2016 come l’anno col più basso indice di fertilità, con un fertility ratecomplessivo di 62 nati per 1000 donne tra i 15 e i 44 anni. Altro dato osservato è stato il decremento delle nascite tra le adolescenti e nella terza decade e un aumento nella quarta e quinta decade di vita. Parallelamente si registra un aumento di utilizzo delle tecnologie della riproduzione, per diagnosi di infertilità relate a diminuzione della riserva ovarica, endometriosi, PCOS, esiti di PID, fattori maschili e abortività ripetuta. In aggiunta sono aumentate le fertility preservation techniques e i test di diagnosi genetica preimpianto. Altro grande cambiamento degli scenari di salute riguarda l’elevato incremento di sovrappeso/obesità nella popolazione, con il rischio aumentato sia di patologie preesistenti alla gravidanza, sia di patologie indotte dalla gravidanza che possono avere sequele a distanza (diabete,ipertensione/eclampsia).

Altri studi hanno cercato di determinare il rischio dei trattamenti per l’infertilità sulla salute a lungo termine. Il potenziale rischio trombotico legato alla stimolazione ovarica, l’iperstimolazione ovarica e le complicanze chirurgiche legate al prelievo ovocitario hanno un peso irrilevante sulla salute a lungo termine. La preoccupazione principale ha riguardato il rischio di tumore ovarico correlato al trattamento, dopo due studi degli anni ’90 che dimostravano un aumentato rischio di tumore ovarico invasivo associato all’utilizzo delle terapie: dato confermato da studi successivi in cui però è stato evidenziato come l’aumento del rischio sia rispetto alla popolazione generale, ma che tale rischio rimane invariato rispetto a quello esistente nella popolazione infertile generale, suggerendo una correlazione del rischio con le cause sottostanti l’infertilità. Per quanto invece riguarda i tumori ovarici borderline, si registra una discrepanza nelle conclusioni degli studi, probabilmente da riferire al differente disegno, alla presenza di molti fattori confondenti, alla relativamente bassa prevalenza della patologia e il lungo periodo di incubazione ed evoluzione.

Altra corposa e crescente evidenza riguarda l’associazione tra la gravidanza dopo trattamento per infertilità e l’aumentata incidenza di eventi avversi neonatali e pre-eclampsia. Numerosi studi segnalano il rischio aumentato di pre-eclampsia dopo gravidanze ottenute da embryo transfer da fresco e dopo scongelamento e gravidanze gemellari dopo scongelamento embrionario in donne con ovaio policistico. La pre-eclampsia è nota come disordine della funzione endoteliale che si innesta su preesistenti anomalie circolatorie, metaboliche o immunologiche, specifica della gravidanza e del post-partum. Si associa a un aumento di 2-7 volte di ischemia cardiaca, ictus, aritmie, insufficienza cardiaca e aumento di mortalità rispetto alla popolazione senza eclampsia. Se una donna concepisce dopo trattamento e partorisce un bambino pre-termine a causa dell’eclampsia, la traiettoria di salute futura per entrambi sarà diversa da quella di una donna che partorisce a termine di una gravidanza non complicata. Il grado del rischio futuro ovviamente rimane da caratterizzare, considerando fattori confondenti come età al parto, numero di feti, presenza di comorbilità. In un paradosso affascinante, mentre la gravidanza complicata può presentare un rischio di salute a lungo termine, una gravidanza fisiologica può portare a una riduzione del rischio di future malattie. Una recente metanalisi su parità e mortalità a distanza mostra un’associazione non lineare tra parità e tutte le cause di mortalità, col rischio più basso osservato in donne con 2-4 parti e rischio più alto in nullipare e grandi multipare.

Non sono noti i meccanismi che portano all’“effetto ringiovanente” della gravidanza. Modelli animali suggeriscono che i cambiamenti ormonali in gravidanza iniziale possono risultare in cambiamenti molecolari che stabilizzano il p53, consentendogli di riparare i danni cumulativi del DNA prevenendo futuri danni indotti da carcinogeni. Inoltre, alti livelli di estrogeni endogeni come quelli presenti in gravidanza stimolano la differenziazione terminale delle staminali mammarie in preparazione alla lattazione, rendendo l’epitelio ghiandolare resistente a carcinogeni. L’effetto protettivo aumenta in ogni gravidanza successiva. Quindi, mentre l’infertilità aumenta il rischio di future morbilità, trattare l’infertilità in modo da supportare il parto in gravidanza fisiologica può migliorare lo stato di salute complessivo.

In conclusione, i notevoli progressi fatti dalle ricerche nel nostro campo mostrano come la consapevolezza e l’accettazione dell’infertilità come una malattia distinta è fondamentale per identificare quelle donne in cui è necessario un migliore monitoraggio di fattori futuri di rischio per la salute. Inoltre, dato il relativamente nascente stato delle tecnologie della riproduzione e la loro applicazione in età riproduttiva, stiamo solo iniziando a capire gli effetti a lungo termine dell’infertilità e del suo trattamento. La celebrazione dei 40 anni della fertilizzazione in vitro impone l’imperativo di ulteriori ricerche per comprendere il ruolo che l’infertilità ha durante la vita riproduttiva e sulla salute negli anni futuri.

In conclusione, i notevoli progressi fatti dalle ricerche nel nostro campo mostrano come la consapevolezza e l’accettazione dell’infertilità come una malattia distinta è fondamentale per identificare quelle donne in cui è necessario un migliore monitoraggio di fattori futuri di rischio per la salute. Inoltre, dato il relativamente nascente stato delle tecnologie della riproduzione e la loro applicazione in età riproduttiva, stiamo solo iniziando a capire gli effetti a lungo termine dell’infertilità e del suo trattamento. La celebrazione dei 40 anni della fertilizzazione in vitro impone l’imperativo di ulteriori ricerche per comprendere il ruolo che l’infertilità ha durante la vita riproduttiva e sulla salute negli anni futuri.

Luciana De Lauretis – Responsabile del Centro per la Fertilità e Procreazione Medico Assistita dell’Istituto Clinico Città Studi, Milano

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