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Infertilità maschile come finestra sulla salute

Ci sono sempre più evidenze che suggeriscono come l’infertilità maschile possa precorrere patologie future. Approssimativamente il 15% delle coppie è affetta da infertilità e il fattore maschile ha un ruolo nel 50% dei casi. Un grande e crescente numero di studi suggerisce un’associazione tra l’infertilità maschile e una serie di altre condizioni mediche che vanno dall’oncologia, malattie cardiovascolari, autoimmuni e altre malattie croniche a studi quantitativi come il tasso di ospedalizzazione e la mortalità. L’esatta natura di queste associazioni a volte rimane poco chiara sebbene i meccanismi ipotizzati includano genetica, sviluppo, stile di vita. Scopo di questa revisione è quello di verificare se esistano dati a supporto di tale associazione per meglio capire la relazione tra l’infertilità maschile e la salute generale.

Considerando che il 10% del genoma umano è coinvolto nella riproduzione, è verosimile che una mutazione genetica che colpisce la fertilità maschile possa avere contemporaneamente delle ripercussioni su altri processi fisiologici. Tra gli esempi di questo fenomeno c’è la fibrosi cistica che può comportare un’assenza bilaterale congenita dei vasi deferenti. Ancora, mutazioni nel gene MLH1 sono risultate essere coinvolte nel dar luogo alla sindrome di Lynch e individuate anche in maschi con azoospermia non ostruttiva (NOA). Anche ERCC1 e MSH2, geni coinvolti nella riparazione di disallineamenti del DNA, sono stati visti in associazione ad azoospermia non ostruttiva e cancro del colon. Sebbene l’esatta origine della NOA sia sconosciuta, c’è evidenza che i maschi con NOA mostrano difetti dei meccanismi di riparazione del DNA più alti e cancro del colon più frequente. La sindrome di Klinefelter (KS) è una causa ben nota di ipogonadismo primario che origina da una aneuploidia dei cromosomi sessuali, con un tipico genotipo 47,XXY, sebbene esistano anche dei mosaicismi. La sindrome è caratterizzata da infertilità e da segni extragenitali: aumentato rischio cardiovascolare, sindrome metabolica, resistenza insulinica, diabete mellito e cancro, in particolare cancro mammario ma anche polmonare e linfoma non-Hodgkin. Infine, le delezioni geniche che coinvolgono il cromosoma Y possono alterare significativamente la fertilità, con azoospermia presente in circa il 10% di maschi con microdelezioni del cromosoma Y e facendo della loro ricerca un esame di routine nella popolazione dei maschi fortemente dispermici. Le microdelezioni del cromosoma Y possono anche coinvolgere il gene SHOX (Short Stature Homebox), la cui insufficienza può dar luogo a bassa statura.

Associazioni con lo sviluppo

Intuito da David Barker, il concetto dell’origine fetale delle patologie adulte (FOAD) sostiene che a causa della “plasticità dello sviluppo” gli eventi intrauterini possono avere un profondo impatto sul rischio di malattie a cui andrà incontro l’individuo più tardi nella vita adulta. Funzionando come corollario all’ipotesi delle FOAD, la sindrome da disgenesia testicolare unisce una costellazione di manifestazioni che includono dispermia, ipospadia, criptorchidismo e cancro testicolare e postula che tale costellazione origini da una rottura dei processi di sviluppo embrionale e gonadale che si manifesta durante la vita fetale. Sebbene i colpevoli non siano chiari, si ritiene che le esposizioni ambientali abbiano un ruolo importante così come la crescente relazione con le tecniche di riproduzione assistita. I bambini concepiti con tecniche FIVET e ICSI hanno una frequenza maggiore di ipospadia e criptorchidismo. Sono anche più frequenti il parto pretermine e il basso peso alla nascita. I bambini prematuri sono noti per avere un rischio più alto di malattie sistemiche, inclusi malattie cardiovascolari e diabete di tipo 1 e 2. Inoltre, studi sulla qualità del seme di giovani uomini concepiti via ICSI hanno dimostrato una concentrazione inferiore di spermatozoi rispetto alla mediana paragonati ai nati da concepimento spontaneo.

Associazioni con lo stile di vita

Esiste un’associazione tra fattori relativi allo stile di vita e infertilità maschile. I dati a disposizione sono fortemente suggestivi per una relazione inversa tra indice di massa corporea (BMI ) e fertilità. Il sovrappeso e l’obesità rafforzano inoltre il legame tra infertilità e malattie croniche. Anche abitudini tossiche come il fumo di sigaretta e l’abuso di alcol hanno effetti deleteri ben noti sulla salute e la metanalisi più importante mostra il fumo come un fattore di rischio indipendente sulla riduzione del volume spermatico, la concentrazione di spermatozoi, la mobilità seminale. Anche l’alcol ha effetti deleteri sui parametri seminali. Dato interessante, nello stesso studio, anche lo stress psicologico si è rivelato associato alla diminuzione della concentrazione di spermatozoi, della mobilità e delle forme fisiologiche. Uno studio italiano mostra come i maschi infertili abbiano un significativo tasso di comorbilità quando paragonati alla popolazione di maschi fertili. E quando si esaminano le singole comorbilità, i maschi con ipertensione, malattie cardiache e vasculopatie periferiche hanno un tasso maggiore di anormalità dei parametri seminali.

Patologie oncologiche

È ben noto che il cancro e le terapie oncologiche possono alterare la funzione seminale. Per contro, esiste forte evidenza a supporto del legame tra l’infertilità maschile e il rischio di sviluppare patologie neoplastiche. L’associazione in assoluto più studiata riguarda il rapporto infertilità-cancro del testicolo. Lo studio più importante fatto in Danimarca, durato più di 30 anni, ha mostrato come una bassa concentrazione di spermatozoi, una diminuzione della mobilità e bassa percentuale di forme fisiologiche fossero ciascuno indipendentemente associati con un’aumentata incidenza di tumori testicolari. Un altro studio nordamericano su un enorme numero di pazienti mostra come il gruppo di maschi infertili abbia una percentuale più alta di tumori testicolari così come altri tipi di tumori, incluso il linfoma non-Hodgkin. Sebbene il meccanismo che lega infertilità e cancro debba ancora essere chiarito, i meccanismi ipotizzati riguardano fattori genetici, di sviluppo e fattori ambientali, come discusso in precedenza. Il rapporto col tumore della prostata è meno chiaro, con studi che segnalano un aumento dei tumori di alto grado nei maschi infertili, ma non confermato da altri studi.

Molto interessante il dato emerso di recente su come l’infertilità maschile sia un biomarker non solo per l’individuo, ma anche un marker di rischio oncologico per altri membri della famiglia del maschio infertile. Uno studio retrospettivo del 2016 rivela che i parenti di primo grado dei maschi sottoposti a esame seminale hanno il 52% di aumento del rischio di cancro testicolare paragonati ai parenti di primo grado di maschi fertili. Ancora, parenti di primo e secondo grado di maschi con azoospermia confermata hanno mostrato un rischio significativamente aumentato di cancro tiroideo quando paragonati ai familiari di maschi fertili. Uno studio successivo ha rivelato negli uomini sottoposti a esame seminale, i loro figli e cugini che la presenza di oligospermia era associata a un rischio aumentato di due volte di tumori infantili nei maschi discendenti dei dispermici, in particolare un rischio tre volte maggiore di leucemia linfoblastica quando paragonati ai discendenti di maschi fertili. Sebbene l’origine di queste associazioni familiari non sia ancora chiarita, è auspicabile continuare ad analizzare e studiarne le caratteristiche.

Malattie cardiovascolari

È stata suggerita una relazione tra l’infertilità maschile e le patologie cardiovascolari. Uno studio nordamericano mostra come gli uomini senza figli abbiano rispetto ai loro padri un maggior rischio di decesso per malattie cardiovascolari (nei 10 anni di durata dello studio). Ovviamente questo studio ha dei fattori confondenti, poiché essere senza figli può derivare da una scelta e non dall’infertilità. Anche la presenza di varicocele ha mostrato l’associazione con un’aumentata incidenza di malattie cardiache. Studi più recenti effettuati dalle organizzazioni assicurative hanno mostrato che i maschi ai quali è stata diagnosticata infertilità erano a rischio aumentato di sviluppare cardiopatia ischemica rispetto ai maschi fertili. Esistono anche dati che suggeriscono una potenziale associazione tra l’infertilità maschile e i disordini ipertensivi. Molti lavori segnalano una diminuzione di testosterone nei maschi ipertesi rispetto ai normotesi. Infine, i maschi con ipertensione mostrano ridotto volume seminale, ridotta concentrazione di spermatozoi e ridotta mobilità paragonati a maschi non ipertesi, sebbene l’uso di farmaci antipertensivi possa rappresentare un fattore confondente per i legami accertati che hanno tali farmaci con le alterazioni seminali.

Altre malattie croniche

Poiché negli ultimi 50 anni, parallelamente al fiorire di obesità epidemica, è stato evidenziato un apparente progressivo decremento della capacità fecondante del liquido seminale, si è verificato un aumento significativo degli studi per chiarire la relazione tra l’infertilità maschile e la sindrome metabolica: una costellazione di condizioni che include obesità, insulino-resistenza e dislipidemia. È dimostrato un aumento della prevalenza di oligospermia e azoospermia associate all’obesità e di alterazioni morfologiche degli spermatozoi in associazione all’aumento del colesterolo e dei fosfolipidi circolanti. Altri studi hanno identificato un aumento della prevalenza di infertilità nei maschi con diabete di tipo 2. Un recente studio danese su 24.000 uomini infertili ha rivelato un aumento della prevalenza e incidenza della sclerosi multipla rispetto ai maschi fertili. Data la natura autoimmune della sclerosi multipla, altri studi sono stati pianificati per studiare la relazione tra infertilità maschile e malattie del sistema immunitario, evidenziando nella popolazione dei maschi infertili un rischio più alto di sviluppare artrite reumatoide, psoriasi, sclerosi multipla, morbo di Graves e tiroiditi autoimmuni, sebbene non sia chiarito il meccanismo alla base dell’associazione. Altro studio danese recente ha analizzato e trovato una relazione tra la presenza di patologie del liquido seminale e il tasso di tutte le possibili cause di ospedalizzazione e morte. In particolare, una concentrazione di spermatozoi inferiore a 15 mil/ml era chiaramente associata al rischio di essere ospedalizzati, sebbene la causa sia ancora incerta. I fattori legati alla salute o allo stile di vita che potrebbero simultaneamente alterare la fertilità maschile e la salute potrebbero spiegare le associazioni identificate, anche se allo stato attuale il tasso di ospedalizzazione sembra essere maggiormente legato a un meccanismo di tipo biologico.

Mortalità

Alla luce del legame tra infertilità maschile e malattie croniche, i ricercatori hanno esplorato una potenziale relazione tra infertilità e mortalità. Gli studi prodotti hanno evidenziato un aumento della mortalità nei maschi infertili rispetto ai controlli. La mortalità è stata vista diminuire con l’aumentare della mobilità spermatica, della morfologia e del volume spermatico. Maschi con due o più parametri seminali alterati hanno mostrato un rischio 2,3 volte maggiore di mortalità rispetto ai fertili.

In conclusione, sebbene le associazioni riportate possano avere origine da fattori genetici, di sviluppo e di stile di vita, gli esatti meccanismi sono ancora da studiare e chiarire.

Luciana De Lauretis – Responsabile del Centro per la Fertilità e Procreazione Medico Assistita dell’Istituto Clinico Città Studi, Milano

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