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Effetto della vitamina D sull’endometrio

Recenti evidenze supportano un ruolo da non sottovalutare della vitamina D nella salute riproduttiva. La vitamina D è nota soprattutto per la sua attività di mantenimento di un corretto equilibrio del metabolismo del calcio e del fosforo, controllando la deposizione di minerali nelle ossa, ma anche per la modulazione della proliferazione e differenziamento cellulare, e la risposta immunitaria. Circa l’80% della vitamina D è sintetizzata a livello cutaneo a partire dal 7-deidrocolesterolo in seguito all’esposizione alla luce solare, mentre il rimanente 20% viene assunto con la dieta. La vitamina D diventa attiva dopo due fasi di idrossilazione da parte dell’enzima citocromo P450: la prima, nel fegato, che porta alla formazione della 25(OH)De la seconda, nel rene, formando la 1,25(OH)2D3 o calcitriolo. Le azioni biologiche della vitamina D attiva, rilasciata nel circolo sanguigno e trasportata ai tessuti di destinazione, sono mediate dal recettore della vitamina D (VDR, Vitamin D Receptor) espresso in diversi organi e tessuti tra cui le ossa, il sistema immunitario, le ghiandole paratiroidi, ma anche l’ovaio, l’endometrio, il miometrio e la placenta. Differenti studi hanno infatti dimostrato che l’ovaio è un organo bersaglio per la vitamina D suggerendo quindi la possibilità che tale metabolita attivo giochi un ruolo importante nelle modifiche dell’attività ovarica. Il ruolo della vitamina D nella fertilità e nella capacità riproduttiva è stato studiato molti anni fa in modelli animali, dimostrando che le femmine di ratto con carenza di 1,25(OH)2D3 avevano ridotti tassi di fertilità e che gli esemplari privi di VDR non erano in grado di riprodursi a causa di difetti nello sviluppo uterino. Essendo il VDR presente anche nel tessuto endometriale umano, la vitamina D sembra rivestire un ruolo attivo, accanto a progesterone ed estrogeni, nelle modifiche, quali proliferazione, differenziazione e sfaldamento che l’endometrio subisce durante il ciclo mestruale. Inoltre, è stato riportato che durante la gravidanza vi è un’aumentata espressione dell’enzima che porta alla formazione della forma attiva della vitamina D, il che risulta in un aumento dei suoi livelli sierici, necessari a soddisfare l’aumentata richiesta di calcio durante questo periodo.

Nelle pazienti con sindrome dell’ovaio policistico sottoposte a riproduzione assistita, l’assunzione di vitamina D ha dimostrato migliorare lo spessore dell’endometrio, ma non la probabilità di gravidanza. Sfortunatamente, non è stato proposto alcun meccanismo molecolare che spieghi questa evidenza e, ad oggi, non ci sono prove sufficienti per confermare che i livelli di vitamina D possano influenzare la ricettività dell’endometrio delle donne sottoposte a fecondazione in vitro. Inoltre, rimane ancora sconosciuto quale dei due, tra l’endometrio e l’ovocita, sia più influenzato dalla carenza di vitamina D.

In pazienti affette da endometriosi, dove l’endometrio è caratterizzato dalla presenza di componenti immunitari, dall’espressione di molecole di adesione e citochine differente rispetto all’endometrio di donne senza malattia, è stata dimostrata la presenza del VDR e degli enzimi trasformanti la vitamina D nella sua forma attiva in quantità maggiori se confrontate con endometrio di donne sane. Attualmente è ancora dibattuto se tale disregolazione nel metabolismo della vitamina D sia costitutivamente presente in pazienti affette da endometriosi o sia piuttosto la conseguenza dell’infiammazione locale presente. Nonostante ciò, studi in vivo su modelli animali hanno dimostrato che il trattamento con la vitamina D o con agonisti del VDR è in grado di far regredire le lesioni endometriosiche indotte. Considerando la correlazione inversa tra i livelli di vitamina D e il rischio di sviluppare il cancro, e il fatto che l’endometriosi è una malattia con caratteristiche molto simili a una neoplasia, negli ultimi anni sono stati studiati i potenziali effetti anti-infiammatori e anti-proliferativi della vitamina D nel trattamento dell’endometriosi, soprattutto poiché l’infiammazione è ormai ampiamente considerata un fattore di rischio per lo sviluppo del tumore. Il meccanismo molecolare mediante il quale la vitamina D potrebbe influenzare lo sviluppo della malattia endometriale e la sua progressione è stato principalmente studiato in vitro utilizzando cellule stromali endometriosiche umane. Nello stesso anno, sia Miyashita che Delbandi e collaboratori hanno dimostrato che le cellule isolate da lesioni ectopiche così come quelle da endometrioma se trattate con 1,25(OH)2D3 mostrano un ridotto profilo di espressione genica dei livelli di citochine infiammatorie tra cui IL-1β, IL-8 e TNF-α, di metalloproteinasi (MMP)-2 e MMP-9, e una significativa riduzione in termini di invasione e proliferazione cellulare. Anche se con risultati discordanti tra di loro, l’espressione del VDR e degli enzimi che regolano la sintesi di vitamina D è stata dimostrata essere differente nei tumori dell’utero rispetto al tessuto endometriale di pazienti sane, suggerendo comunque un’alterazione nel metabolismo della vitamina D in tale tipo di tumore. Inoltre, solamente in presenza del VDR, sono stati dimostrati gli effetti anti-proliferativi della vitamina D in linee cellulari di carcinoma endometriale, verificati come arresto del ciclo cellulare o apoptosi delle cellule tumorali. Recentemente, la vitamina D è stata anche proposta come agente in grado di bloccare il processo di transizione epitelio-mesenchima nelle cellule tumorali dell’endometrio che insieme alla migrazione/invasione e all’angiogenesi è un fenomeno fondamentale nella tumorigenesi e nella progressione del cancro.

Sebbene le vie di segnalazione mediate dalla vitamina D sembrino essere disregolate in condizioni patologiche, sono ancora necessari ulteriori studi per definire il potenziale terapeutico di un trattamento preventivo con la vitamina D nel carcinoma endometriale e nell’endometriosi.

Dott.ssa Loredana Bergandi – Biologa, PhD; Fisiopatologia della riproduzione e PMA, Responsabile Prof. A. Revelli;  AOU Città della Salute e della Scienza di Torino, Presidio Sant’Anna, Torino

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