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Procedure e tecniche di preservazione della fertilità nelle femmine in età pre-puberale

15/10/2018

L’unica strategia attualmente disponibile per preservare la fertilità delle pazienti prima della pubertà è la crioconservazione del tessuto ovarico. Tale tecnica è rivolta alle bambine e alle giovani ragazze ad alto rischio di insufficienza ovarica a causa di patologie tumorali, ematologiche o autoimmuni che richiedano terapie tossiche per l’ovaio e alle bambine con patologie genetiche quali la sindrome di Turner.

 

La preservazione della fertilità mediante crioconservazione di tessuto ovarico prevede il prelievo del tessuto stesso, che viene di solito effettuato in laparoscopia, e il trasporto in ghiaccio del tessuto fino al laboratorio, dove viene preparato e sottoposto a congelamento. Dopo il congelamento i frammenti di corticale ovarica vengono crioconservati in azoto liquido a –19 6°C. La durata, in termini di anni, del materiale ovarico crioconservato al momento non è disponibile, ma il tessuto potenzialmente può sopravvivere in azoto liquido per un tempo indefinito. Al momento del desiderio di maternità della paziente si procede allo scongelamento dei frammenti di corticale ovarica, previo scongelamento di prova, e al ri-trapianto degli stessi. Il vantaggio principale della crioconservazione di tessuto ovarico è rappresentato dal gran numero di follicoli primordiali e primari che vengono conservati e dalla loro relativa resistenza ai danni da congelamento, con una sopravvivenza stimata del 70-80% dopo lo scongelamento.

 

La crioconservazione di tessuto ovarico, inoltre, non richiede alcuna preparazione specifica per cui l’inizio delle terapie per la malattia primaria non deve essere posticipato se non di pochissimi giorni; questa caratteristica è importante per le pazienti che non possono rimandare l’inizio delle terapie. Per contro questa tecnica è tuttora sperimentale, anche se molti autori hanno proposto di modificare questa "etichetta" in base ai buoni risultati che si stanno ottenendo nel mondo. Il rischio chirurgico dell’intervento di prelievo della corticale dell’ovaio è minimo, normalmente l’intervento viene eseguito mediante una laparoscopia e spesso si associa ad altre procedure che richiedono un’anestesia (ad esempio il posizionamento del catetere venoso centrale mediante cui verranno poi somministrati i farmaci per la chemioterapia). Il trapianto di tessuto ovarico dopo scongelamento comporta la ripresa della funzione endocrina, cioè della normale produzione di ormoni femminili che spesso viene meno dopo le terapie che danneggiano l’ovaio. Anche quando l’ovaio subisce un danno prima della pubertà, cioè prima della prima mestruazione della vita di una ragazza e prima dell’inizio della sua produzione ormonale e quindi il tessuto ovarico viene congelato prima di iniziare il proprio funzionamento, questo è in grado di riprendere la propria normale funzione una volta ritrapiantato. L’induzione della pubertà grazie a trapianto di tessuto prelevato e congelato in pazienti prepuberi è stata dimostrata da Poirot e da Ernst e recentemente il gruppo belga di Isabelle Demeestere ha descritto la prima gravidanza ottenuta grazie a un tessuto congelato prima della pubertà.

 

La crioconservazione del tessuto ovarico è tanto più efficace quanto maggiore è la riserva follicolare della donna: considerando che il declino della riserva ovarica è continuo dalla nascita alla menopausa, questa tecnica risulta particolarmente efficace per le pazienti più giovani. L’autotrapianto di tessuto ovarico crioconservato può avvenire in sede ortotopica, nella pelvi femminile, dove normalmente si trova l’ovaio, o eterotopica, nel sottocute, nella fascia muscolare o in altri siti particolarmente vascolarizzati al di fuori della pelvi. I vantaggi del trapianto ortotopico consistono nella possibilità di concepimento spontaneo, nelle numerose dimostrazioni di ripristino della fertilità riportate in letteratura e nella presenza di un ambiente locale favorevole allo sviluppo follicolare. Per contro la procedura di trapianto è più invasiva rispetto al trapianto eterotopico. Tuttavia il trapianto eterotopico ha portato a una sola gravidanza descritta e implica la necessità di effettuare una fecondazione in vitro.

 

La principale limitazione al ritrapianto di tessuto ovarico crioconservato nelle pazienti oncologiche è rappresentata dalla possibilità di reintrodurre cellule tumorali nel corpo della paziente. Per ovviare a tale rischio si stanno studiando tecniche sperimentali come la maturazione follicolare in vitro, il trapianto di follicoli isolati e il trapianto di follicoli all’interno di un ovaio artificiale. La reintroduzione di cellule maligne durante l’autotrapianto di tessuto ovarico è un rischio assai variabile: alcuni tumori raramente coinvolgono l’ovaio, come i linfomi, i sarcomi e il tumore di Wilms; per contro altre neoplasie, come il neuroblastoma e le leucemie, comportano un rischio decisamente maggiore di coinvolgimento ovarico. In ogni caso il rischio deve essere studiato attentamente per ogni paziente che desideri ritrapiantare il proprio tessuto dopo la guarigione dal cancro. Ad oggi più di 85 bambini sono nati da trapianto di tessuto ovarico in Spagna, Belgio, Danimarca, Francia, Italia, Germania, Israele, Sud Africa, Norvegia, Australia, Inghilterra, Stati Uniti. Gli esiti della gravidanza si sono dimostrati simili a quelli della popolazione generale e tutti i bambini nati sono in buona salute.

 

Dr.ssa Francesca Salvagno - Fisiopatologia della Riproduzione e PMA, SC Ginecologia e Ostetricia I, Università di Torino, Azienda Ospedaliera Città della Salute e della Scienza di Torino, PO Sant’Anna

 

Bibliografia

Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine. Fertility preservation in patients undergoing gonadotoxic therapy or gonadectomy: a committee opinion. Fertil Steril 2013;100(5):1214-23.

 

Newton H, Aubard Y, Rutherford A, et al. Low temperature storage and grafting of human ovarian tissue. Hum Reprod 1996;11:1487–91.

 

Demeestere I, Simon P, Dedeken L, et al. Live birth after autograft of ovarian tissue cryopreserved during childhood. Hum Reprod 2015;30(9):2107-9.

 

Jensen AK, Macklon KT, Ernst JFE, et al. 86 successful births and 9 ongoing pregnancies worldwide in women transplanted with frozen-thawed ovarian tissue: focus on birth and perinatal outcome in 40 of these children. J Assist Reprod Genet 2017;34(3):325-36.