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Cause di fallimenti ricorrenti dell’impianto

12/07/2017

I ripetuti fallimenti di impianto (RIF) si riferiscono alla situazione in cui una coppia infertile non ottiene alcuna gravidanza clinica dopo il trasferimento di un numero >3 embrioni di buona qualità nell’arco di 3 cicli di procreazione medicalmente assistita (PMA) consecutivi (o >10 embrioni in multipli transfer), a fresco o con materiale crioconservato. I RIF si riferiscono a donne con età inferiore ai 40 anni, perché l’età biologica avanzata è di per sé causa di fallimento d’impianto.

 

Nel counselling di coppia innanzi tutto è bene esaminare la situazione del materiale con cui si è proceduto al ciclo di PMA: l’endometrio, le cellule gametiche e i conseguenti embrioni.

 

 

Un aumento della frequenza di RIF è stata associata alla tipologia non idonea e allo scarso spessore della rima endometriale nel giorno in cui è stato somministrato l’hCG; è bene, in un successivo tentativo, assicurarsi che esso sia trilaminare e di spessore ≥7 mm.

 

Una bassa qualità ovocitaria, che può correlarsi all’aumento di aneuploidie embrionarie e di danni al DNA mitocondriale, si riscontra più frequentemente nei cicli di donne con riserva ovarica ridotta, che rispondono a elevate dosi di gonadotropine in modo subottimale e producono pochi ovociti. Solitamente, tale situazione è nota ai clinici prima di cominciare la stimolazione, perché anticipata da alti livelli di FSH basale, da un basso valore di ormone antimulleriano (AMH) e da una conta follicolare ridotta. Nel caso in cui si proponga alla coppia di ripetere il ciclo di PMA, non sempre è necessario cambiare protocollo di stimolazione; appare comunque opportuno aumentare la dose giornaliera di gonadotropine in caso di risposta non ottimale e, secondo alcuni autori, aggiungere LH nelle pazienti poor responders e in quelle di età superiore ai 35 anni.

 

La valutazione del liquido seminale è invece più complessa: è dimostrato che il danno del DNA spermatico correla a uno scadente sviluppo embrionario, alla diminuzione dei concepimenti e all’aumento dei tassi di aborto, ma non è stata ancora chiaramente stabilita l’associazione fra RIF e indice di frammentazione, la cui necessità di determinazione resta ancora in discussione.

 

È noto infine che la bassa qualità embrionaria è correlata a minor probabilità di successo nell’impianto, ma anche lo stadio di sviluppo è importante: un embrione in 3° giornata ha un tasso di fallimento di impianto maggiore rispetto a una blastocisti. Circa la normalità cromosomica invece, è controversa l’applicazione in un successivo tentativo di PMA di tecniche di diagnosi preimpianto (PGD), perché non sussiste evidenza alcuna che gli embrioni di coppie con RIF siano più frequentemente anomali.

 

È invece consigliabile, qualora non sia già stato richiesto negli esami preliminari, verificare l’euploidia del cariotipo della coppia: pazienti con traslocazioni bilanciate possono produrre gameti con aberrazioni cromosomiche e rendersi responsabili di fallimenti riproduttivi in vari stadi, dai semplici difetti della gametogenesi agli aborti spontanei.

 

Riconsiderando poi per intero il caso clinico, è opportuno rivalutare l’anatomia dei genitali interni della paziente e verificare che non siano sfuggite al primo esame condizioni che possano predisporre a RIF. Le anomalie congenite dell’utero derivanti da un difetto di sviluppo e fusione dei dotti mulleriani, in particolare l’utero setto, possono compromettere la vascolarizzazione e alterare la recettività dell’endometrio, ridurre la fertilità e aumentare il tasso di aborto; la metroplastica, in questo caso, migliora notevolmente l’outcome riproduttivo. Anche i fibromi sottomucosi, intracavitari e quelli intramurali di grandi dimensioni – con interessamento della cavità – possono interferire con l’impianto embrionale, perché alterano la contrattilità e la vascolarizzazione uterina e determinano uno stato di cronica flogosi a livello endometriale; per queste ragioni la miomectomia può migliorare il tasso di gravidanza. Polipi endometriali e sinechie intracavitarie sono anomalie correlate a RIF, ma facilmente correggibili con un minimo disagio da parte della donna, perché possono essere rimossi per via endoscopica. Un’isteroscopia diagnostica è comunque consigliabile a una paziente con storia di RIF, non solo per esaminare la cavità e l’endometrio o per rimuovere piccole lesioni – alcune misconosciute –, ma anche per la possibilità di eseguire, nella fase luteale precedente un nuovo tentativo di PMA, una biopsia con tecnica “scratching”. Questa metodica sembra aumentare il tasso di impianto, di gravidanza clinica e di nati vivi, ma i dati sono controversi e non è chiaro il meccanismo d’azione (reazione infiammatoria? Reazione pseudo-deciduale?).

 

Rileggendo l’anamnesi di coppia poi, in caso di endometriosi accertata – e quindi già operata –, l’impatto che questa malattia ha sul tasso di gravidanza può far prendere in considerazione la ripetizione del ciclo di PMA con un protocollo ultra-lungo, se la riserva ovarica della paziente lo consente.

 

Un’ultima rivalutazione merita anche la condizione tubarica della donna: la presenza di idrosalpinge, soprattutto se già riconoscibile al solo esame ecografico, diminuisce la recettività endometriale e ha effetto embriotossico diretto, perciò dimezza il tasso dei nati vivi delle donne affette. In questi casi, quando la terapia medica non è risolutiva, può essere valutata l’opportunità di procedere a una salpingectomia, purché essa sia eseguita da un chirurgo esperto di fertilità, al fine di salvaguardare al meglio la vascolarizzazione ovarica.

 

Alla conclusione del riesame del caso clinico non bisogna mai dimenticare di osservare lo stile di vita della coppia e invitare i pazienti a correggere tutti quei fattori che hanno un possibile ruolo nella patogenesi dei RIF: il sovrappeso, l’abuso di alcol e la dipendenza da fumo.

 

Francesca Delfino - S.S.D. Medicina della Riproduzione, Ospedale Evangelico Internazionale, Genova